Frank Kleibergen is bekend om zijn onderzoek naar econometrische methoden die betrouwbaar blijven in geval van zogenoemde zwakke instrumenten.  In de economie is het vaak niet mogelijk direct het effect te bepalen van een variabele op een andere variabele. Dit omdat ze beide beïnvloed worden door een niet waargenomen achtergrondvariabele. Een voorbeeld hiervan is het effect van opleidingsniveau op inkomen. Ze worden allebei beïnvloed door intelligentie wat meestal niet geobserveerd wordt.  Het is dan gebruikelijk het effect te bepalen door gebruik te maken van een derde groep variabelen, de instrumenten. Als deze instrumenten een lage verklaringsgraad bieden worden ze zwak genoemd. De traditionele econometrische methoden leiden dan tot schijnresultaten. Ze geven een verband aan wat er eigenlijk niet is. Dit soort zwakke instrumenten komen veel voor. Het is daarom belangrijk econometrische methoden ter beschikking te hebben die in dit soort gevallen betrouwbaar blijven.

Kleibergen was een van de eersten die dit soort econometrische methoden ontwikkeld heeft. Hij beschreef ze in diverse artikelen in het vakblad Econometrica, het meest toonaangevende tijdschrift in de economie, met een groot aantal citaties. Verder heeft Kleibergen uitvoerig gepubliceerd in vooraanstaande vaktijdschriften als de Journal of Econometrics, Journal of Business and Economic Statistics, Econometric Theory, Journal of Applied Econometrics en de Review of Economics and Statistics.

Kleibergen is sinds 2003 hoogleraar Economie aan Brown University, een Ivy League University. Eerder was hij als postdoc en universitair hoofddocent verbonden aan de UvA. Kleibergen verwierf verschillende onderzoekssubsidies, waaronder een NWO Vernieuwingsimpuls.