Hans Waterham verricht functioneel en translationeel onderzoek naar erfelijke metabole ziekten in de brede zin. De nadruk van zijn onderzoek ligt op de consequentie van een genetisch defect voor het metabolisme en functioneren van de cel en/of het organisme/individu. Waterham wil hiermee de pathogenese beter begrijpen en - mede aan de hand daarvan - therapeutische mogelijkheden ontwikkelen. Voor dit onderzoek maakt hij gebruik van verschillende genetische, moleculair biologische, celbiologische en biochemische technieken en meerdere celsystemen en modelorganismen.

Waterham is sinds eind 1997 verbonden aan het laboratorium Genetische Metabole Ziekten van het AMC, waarvan sinds begin 1999 als onderzoeksleider. Tevens stuurt hij sinds 1999 de geaccrediteerde DNA-diagnostieksectie van het laboratorium aan. Waterham is sinds 2006 Principal Investigator aan het AMC.

Waterham verwierf meerdere Nederlandse en Europese onderzoeksubsidies, waaronder een KNAW fellowship, en publiceerde veelvuldig in wetenschappelijke tijdschriften, onder meer in Nature Genetics, The American Journal of Human Genetics en New England Journal of Medicine. Waterham is sinds 2003 klinisch genetisch laboratoriumspecialist en zit sinds 2008 als penningmeester in het dagelijks bestuur van de VKGL, de beroepsvereniging voor Klinische Genetische Laboratoriumdiagnostiek.